Různé varianty, stejné mutace. Vědci se přou o to, jestli už koronaviru docházejí nápady
Tři nejsledovanější varianty viru SARS-CoV-2 si nezávisle na sobě pomohly k rychlejšímu šíření podobnými „úpravami kódu“. Molekulární genetik Jan Pačes upozorňuje, že evoluce může pořád překvapit.
Britskou linii koronaviru SARS-CoV-2 vědci poprvé zaznamenali loni v září. Během tří měsíců se prohnala Velkou Británií. Na přelomu roku ji identifikovaly laboratoře v desetině vzorků po celém světě, na začátku dubna už ve 43 procentech, v Evropě ještě výrazně častěji.
Kdy varianta a kdy mutace?
Mutace označuje změnu jednoho z 30 tisíc „písmen“ v genetické informaci viru. Až na výjimky mutace nemají přezdívky, jen označení jako L18F nebo H69-. Výjimkou jsou dobře popsané mutace Doug, Nelly a Eeek.
Varianta označuje linii koronaviru, definovanou nějakou typickou skupinou mutací. Aktuálně se nejčastěji objevují názvy britská, jihoafrická a brazilská varianta. Existuje více oficiálních klasifikací: například britskou variantu vědci značí buď B.1.1.7, nebo 20I/501Y.V1.
Globální zastoupení variant v grafu může být zkreslené tím, že některé země mají více laboratoří, ve kterých genetický materiál viru sekvenují. K těm nejaktivnějším patří Spojené království, kde britská varianta dominuje, a Spojené státy. Skutečné globální rozšíření britské varianty proto může být nižší.
To neznamená, že by nebyla mimořádně úspěšná: Mezinárodní zdravotnická organizace (WHO) aktuálně eviduje britskou variantu ve 130 zemích světa. Vedle ní zvlášť pečlivě sleduje také jihoafrickou a brazilskou variantu. První zaznamenalo 80 států, druhou 45 států.
Praotec Doug
Důvodem, proč britská varianta přinejmenším v Evropě převládla, je její vyšší nakažlivost. Podle WHO se proti předchozím variantám šíří o 36 až 75 procent rychleji.
Nakažlivější je ale také jihoafrická varianta – přibližně o 50 procent – a podobnou konkurenční výhodu má zřejmě i brazilská varianta, ačkoliv u ní zatím přesnější čísla WHO neuvádí.
Důvodem, proč se všechny tři klíčové varianty koronaviru šíří úspěšněji, jsou podobné mutace na spike proteinu, tedy bílkovině sloužící k navázání viru na lidské receptory. Klíčovou změnou oproti rodičovským variantám je mutace oficiálně pojmenovaná N501Y. Je natolik zajímavá pro vědce a nebezpečná pro lidstvo, že dostala vlastní přezdívku: Nelly.
Jak rychle SARS-CoV-2 mutuje?
Genom viru SARS-CoV-2 se skládá asi z 30 tisíc nukleotidů kódujících genetickou informaci. Když se virus v tělech nakažených množí, kterékoliv z těchto „písmen“ se může náhodně změnit na jiné – zmutovat.
To by se teoreticky nemělo stávat tak často jako u některých jiných virů. Prakticky ale k velkému množství mutací a celých variant přispělo rychlé šíření viru: čím víc nemocných, tím víc mutací.
RNA viry obecně mutují velmi rychle, ale koronaviry mají opravné mechanismy, a tak ve srovnání s ostatními mutují o něco pomaleji.
Koronavirus se mění rychlostí přibližně 25 mutací za rok. Virus sezonní chřipky mutuje asi dvakrát rychleji, HIV čtyřikrát rychleji. V každém člověku vznikne řada mutací a v průměru každý druhý člověk přidá jednu mutaci do genofondu viru.
Nelly ovšem není první. V únoru 2020, krátce po zavlečení viru z Číny, objevili v britských laboratořích nakažlivější variantu s mutací D614G. Ta se rychle rozšířila po Evropě a je spoluzodpovědná za tragický vývoj v prvních měsících pandemie.
Mutace, kterou analytici později překřtili podle prvního a posledního písmene oficiální zkratky na Doug, je dnes součástí všech sledovaných variant koronaviru. Vyšší nakažlivost jí poskytla konkurenční výhodu a pomohla jí vytlačit varianty bez této mutace.
Dosud poslední mutace s vlastní přezdívkou je E484K alias Eeek. Vysloužila si ji snížením účinnosti některých vakcín, čímž vyvolala zájem výzkumníků. Původně se měla jmenovat Erik, později ale vědci v britské laboratoři jméno změnili: podle svých slov komunikují s někým toho jména příliš často, proto se rozhodli pro bezpečnější Eeek.
Nezávislé mutace
Dobrou zprávou pro Evropu je, že Eeek se běžně vyskytuje pouze v jihoafrické a brazilské variantě; u britské varianty je zatím vzácná. Existuje sice studie, která identifikovala E484K také v britské linii koronaviru, nicméně většina vzorků je dosud bez ní.
Mutace Nelly i Eeek jsou ovšem zajímavé ještě něčím: u všech variant se objevily nezávisle na sobě, žádný jejich společný předek tuto mutaci nemá. Nově virus stejný „trik“ zopakoval ve Spojených státech.
„Nelly se objevila nezávisle několikrát,“ vysvětluje Jan Pačes z Ústavu molekulární genetiky Akademie věd. „Dokonce nejen jako N501Y, ale i N501T a N501S, tedy jiná mutace na stejném místě. Pravděpodobně vznikla ještě víckrát, ale minimálně třikrát už se uchytila, protože výrazně zvyšuje infektivitu. Ta N501T mimochodem vznikla v norcích, kvůli obavám ze zpětného přenosu na člověka se v Dánsku a Spojených státech vybíjely celé chovy.“
„Eeek také vznikla nezávisle mnohokrát a několikrát se uchytila, protože kooperuje s Nelly při vazbě na ACE2 (receptor v plicích a dalších orgánech, pozn. red.) a ještě přispívá k úniku imunitě. Zatím se nerozšířila v Brigitě (britské variantě, pozn. red.), ale to je jen otázkou času, jednotlivé záchyty už byly,“ pokračuje.
Další mutace se uchytily mnohokrát, ale vědci zatím neví proč. Příkladem je mutace označovaná Q677. Pro virus je zřejmě důležitá, ale její funkci zatím neznáme.
Přehled mutací, které se objevují opakovaně, popisuje web CoVariants.org. Stejný web ukazuje také rozšíření variant v zemích, které poskytují svá data do mezinárodní databáze GISAID. Z nich je patrné například úspěšné tažení britské varianty v evropských zemích na začátku tohoto roku. Jihoafrickou variantu sice hlásí řada zemí, ale v žádné z nich neroste. Brazilská varianta má podíl v jednotkách procent pouze v Belgii a Itálii.
Omezené množství triků?
Nezávislý výskyt nových mutací a jejich úspěšné šíření vědci označují za projev konvergentní evoluce. Genom koronaviru se skládá z téměř 30 tisíc „písmen“, což umožňuje prakticky neomezené množství mutací. Pokud se nezávisle na sobě opakovaně uplatní stejné změny – což se děje – znamená to, že je virus předvídatelný. Teze o konvergentní evoluci říká, že linie viru nezávisle na sobě vždy zmutují do podoby, která je pro ně evolučně nejvýhodnější.
„Přestože bude koronavirus dál mutovat, podle imunologů a virologů má zřejmě v arzenálu omezené množství triků,“ píše agentura Reuters, která oslovila desítku vědců.
„Víme o nechvalně proslulých mutacích – E484K, N501Y a K417N – u všech tří hlavních variant,“ pokračuje text. „To je velmi silný biologický důkaz, že jde v daném okamžiku o nejlepší verzi viru.“
Podle Pačese je na tak silné tvrzení příliš brzo.
„Na jednu stranu existuje například studie, podle které je současná konfigurace spike proteinu s mutacemi Nelly a Eeek pro virus optimální,“ vysvětluje. „Ta sleduje, jak by se změnila nakažlivost viru, kdyby na klíčových místech byly jiné aminokyseliny než teď. Ukázalo se, že žádná kombinace nevede k vyšší nakažlivosti než u té současné.“
„Jenže virus má omezené množství triků jen zdánlivě, kombinace jednotlivých mutací mohou být leckdy nečekané. Navíc jsme si v tom chaosu ještě nevšimli adaptací na konkrétní genotyp, třeba rasu. A sledujeme jenom spike protein.“
„Takhle vypadá adaptace viru na nový druh,“ podotýká. „Zatím soustředíme pozornost na ty mutace, u kterých se projeví silný fenotyp (pozorovatelné projevy, pozn. red.). Pak začne subtilnější fáze a začnou být důležité kooperující mutace, jako Nelly a Eeek. Navíc hraje roli okamžik, kdy se mutace objeví: třeba Doug přišel ještě v době, kdy se cestovalo, takže obsadil celou niku, naprostá většina současných linií jsou jeho potomci. Ale to byla náhoda, tahle mutace nemá tak silný fenotyp jako třeba Nelly,“ míní Pačes.
V jednom ale s textem agentury Reuters souhlasí: nejvýznamnější mutace viru už jsme zřejmě viděli.
Vakcína dřív než virus?
Praktický test, jak dobře vědci dokážou mapovat a předvídat příští mutace koronaviru, představuje vývoj vakcín.
Například mutace Eeek v jihoafrické a brazilské variantě snižuje podle WHO účinnost některých protilátek – studie zatím prokázaly snížený efekt u vakcíny AstraZeneca. Stejné problémy ale mohou potkat i ostatní vakcíny.
Dvojice high-tech mRNA vakcín od firem Pfizer a Moderna umí výrobce adaptovat prakticky okamžitě: mutaci může snadno zrcadlit podobná změna aminokyseliny u vakcíny. Každá dávka vakcíny navíc může obsahovat návod na vytvoření protilátek proti více známým variantám viru. Částečně i proti neznámým – umíme totiž predikovat, jak virus na vakcínu zareaguje.
Ani většina vakcín starší generace by neměla mít s rychlou adaptací zásadní problém: například nahradit ochranný protein je otázka dní.
Problematický v tomto ohledu může být spíš schvalovací proces upravených vakcín. Evropská agentura pro léčivé přípravky ale slibuje, že modifikace schválených vakcín bude řešit zrychleně.
Tlaky spojené s rostoucí proočkovaností zároveň mohou vést k tomu, že virus představí další možnosti. Ostatně WHO v nejnovější zprávě ke koronaviru upozorňuje vedle tří hlavních variant také na šest dalších, které mohou znamenat hrozbu v blízké budoucnosti.
„Jsme v atypickém období, kdy virus stále ještě mutuje velmi rychle a reaguje spíš na změny pravidel v jednotlivých zemích než na evoluční tlaky,“ tvrdí Jan Pačes. „Časem to s ním zřejmě dopadne jako s chřipkou: zůstane několik dobře zmapovaných a pravděpodobně méně nebezpečných kmenů, proti kterým každý rok připravíme novou vakcínu.“
Chřipce se koronavirus podobá také tím, že představuje dlouhodobé riziko. Chřipka se kromě každoročních epidemií také přibližně v desetiletých intervalech zkříží s jiným chřipkovým virem a vznikne nový nebezpečný virus. V minulých letech to byla ptačí nebo prasečí chřipka. Podobně to dovede i koronavirus, jen mutuje asi čtyřikrát pomaleji než chřipka, takže podobnou událost můžeme čekat v horizontu padesáti let.
„Teď je důležité omezit počty nakažených a tím omezit viru prostor pro objevování nových možností,“ upozorňuje vědec. „Zatím opatrně sledujeme mutace na spike proteinu, přes který se váže na lidský ACE2 receptor. Co kdyby se ale začal vázat na jiný receptor? Nebo co kdyby začal víc napadat mladší lidi, až budou vakcinovaní ti starší? Nevíme, jestli virus nepředvede nějakou zásadní změnu, a méně nakažených znamená menší riziko,“ dodává.
